Evidence that methylphenidate promotes redox imbalance in heart of rats

O metilfenidato, psicoestimulante amplamente utilizado no tratamento do transtorno de déficit de atenção/hiperatividade, pode afetar adversamente o funcionamento cardíaco, porém os mecanismos envolvidos ainda não são conhecidos. Baseado nisso, o objetivo desse estudo foi determinar alguns parâmetros de estresse oxidativo em coração de ratos submetidos à administração aguda e crônica de metilfenidato. Ambos os modelos foram induzidos em ratos Wistar pela administração intraperitoneal de metilfenidato na dose de 2,0 mg/Kg de peso corporal. Os animais controles receberam solução salina nos mesmos volumes. No modelo agudo, ratos com 45 dias de vida receberam uma única administração de metilfenidato; no modelo crônico os ratos receberam metilfenidato, uma vez ao dia, do 15º ao 45º dia de vida. Os resultados mostraram que uma única administração de metilfenidato altera os níveis de nitrito e alguns parâmetros de dano a biomoléculas, como TBARS (índice de peroxidação lipídica), carbonilas e TNB (referente a dano proteico) em coração de ratos. Por outro lado, no coração de ratos tratados cronicamente com metilfenidato, não houve alterações nos níveis de nitrito e nos parâmetros de dano a biomoléculas, mas observamos um aumento na produção de espécies reativas medida pelo DCF formado. Em resumo, esse estudo apresenta uma nova abordagem sobre esse assunto, a partir da evidência do envolvimento do estresse oxidativo, pelo menos em parte, nos efeitos cardiovasculares associados ao uso de metilfenidato

Tratamento precoce crônico com uma dose clinicamente relevante de metilfenidato aumenta os níveis de glutamato no líquido cefalorraquidiano e prejudica a homeostase glutamatérgica em córtex pré-frontal de ratos

A tentativa de compreender as consequências do tratamento precoce crônico com metilfenidato é muito importante uma vez que este psicoestimulante tem sido amplamente utilizado em crianças de idade pré-escolar. Além disso, pouco se sabe sobre os mecanismos envolvidos nas alterações persistentes no comportamento e no funcionamento neuronal associada à sua utilização. Neste estudo, nós inicialmente investigamos o efeito do tratamento precoce crônico com metilfenidato sobre o perfil de aminoácidos no líquido cefalorraquidiano. Além disso, foram também avaliados a homeostase glutamatérgica, a Na+,K+-ATPase e o equilíbrio redox no córtex pré-frontal de ratos jovens. Ratos Wistar receberam injeções intraperitoneais de metilfenidato (2,0 mg/kg) ou um volume equivalente de solução salina 0,9% (controles), uma vez por dia, do 15º ao 45º dia de vida. Vinte e quatro horas após a última administração de metilfenidato, os animais foram decapitados e o líquido cefalorraquidiano e o córtex pré-frontal foram obtidos e processados conforme o protocolo para cada uma das análises. Os resultados mostraram que o metilfenidato alterou o perfil de aminoácidos no líquido cefalorraquidiano, aumentando os níveis de glutamato. A captação de glutamato foi diminuída pelo tratamento crônico com metilfenidato, mas o conteúdo dos transportadores, GLAST e GLT-1, não foram alterados por esse tratamento. A atividade e o imunoconteúdo das subunidades catalíticas (α1, α2 e α3) da Na+,K+-ATPase foram diminuídos em córtex pré-frontal de ratos submetidos ao metilfenidato. Alterações na expressão gênica das subunidades α1 e α2 da Na+,K+-ATPase também foram observadas. O conteúdo de sulfidrilas, um marcador inversamente correlacionado com dano proteíco, foi diminuído. A atividade da CAT foi aumentada e a razão SOD/CAT foi diminuída em córtex pré-frontal de ratos. Os demais parâmetros avaliados não apresentaram diferenças significativas quando comparado aos controles. Os nossos resultados, tomados em conjunto, sugerem que o tratamento precoce crônico com metilfenidato promove excitotoxicidade devido, pelo menos em parte, à inibição da captação de glutamato provavelmente causada por perturbações na função da Na+,K+-ATPase e/ou pelo dano à proteína observados no córtex pré-frontal. Esses achados podem contribuir, pelo menos em parte, para uma melhor compreensão dos mecanismos envolvidos nas alterações bioquímicas e comportamentais associadas ao uso crônico de metilfenidato durante o desenvolvimento do sistema nervoso central.Understanding the consequences of chronic treatment with methylphenidate is very important since this psychostimulant is extensively in preschool age children. Additionaly to this, little is known about the mechanisms involved in persistent changes in behavior and neuronal function related with use of methylphenidate. In this study, we initially investigate the effect of chronic treatment with methylphenidate in juvenile rats on the amino acids profile in cerebrospinal fluid, as well as on glutamatergic homeostasis, Na+,K+-ATPase function and redox balance in prefrontal cortex. Wistar rats at early age received intraperitoneal injections of methylphenidate (2.0 mg/kg) or an equivalent volume of 0.9% saline solution (controls), once a day, from the 15th to the 45th day of life. Twenty-four hours after the last administration of methylphenidate, the animals were decapitated and the cerebrospinal fluid and the prefrontal cortex were obtained and processed according to the protocol for each analysis. Our results showed that methylphenidate altered amino acid profile in cerebrospinal fluid, increasing the levels of glutamate. In the prefrontal cortex, methylphenidate administration was able to decrease the glutamate uptake, with no changes in GLAST and GLT-1; and the activity and immunocontent of catalytic subunits (α1, α2 and α3) of Na+,K+-ATPase. We also observe changes in α1 and α2 gene expression of catalytic α subunits of Na+,K+-ATPase, decrease in sulfhydryl content, CAT activity and SOD/CAT ratio in juvenile rat prefrontal cortex treated with methylphenidate. Taken together, our results suggest that chronic treatment with methylphenidate at early age induces excitotoxicity, at least in part, due to inhibition of glutamate uptake probably caused by disturbances in the Na+,K+-ATPase function and/or protein damage observed in the prefrontal cortex. These findings may contribute, at least in part, to a better understanding of mechanisms involved in the biochemical and behavioral changes associated with chronic use of methylphenidate during the development of the central nervous system

Efeitos do metilfenidato : uma abordagem experimental

Embora o uso e o abuso de metilfenidato estejam aumentando na infância e na adolescência, pouco se sabe sobre as consequências de sua utilização em longo prazo sobre o cérebro em desenvolvimento. O objetivo do presente estudo foi investigar os efeitos neuroquímicos hipocampais e comportamentais do tratamento crônico com metilfenidato em ratos jovens. Também avaliamos se o tratamento com metilfenidato (1μM) influencia a via Akt-mTOR em células de feocromocitoma de ratos (PC12), um modelo celular bem caracterizado. Ratos Wistar receberam injeções intraperitoneais de metilfenidato (2,0 mg/kg) ou volume equivalente de solução salina (controles), uma vez por dia, do 15º ao 45º dia de idade. O tratamento com metilfenidato alterou o perfil de aminoácidos, diminuindo os níveis de glutamina, bem como a captação de glutamato e a atividade da Na+,K+-ATPase. Não foram observadas alterações no imunoconteúdo dos transportadores de glutamato (GLAST e GLT-1), no imunoconteúdo das subunidades catalíticas da Na+,K+-ATPase (α1, α2 e α3) e nos parâmetros de equlíbrio redox. Os níveis de ATP foram diminuídos pelo metilfenidato e as atividades da citrato sintase, succinato desidrogenase e complexos da cadeia respiratória (II, II-III e IV), bem como a massa e o potencial de membrana mitocondrial não foram alterados pelo metilfenidato. Hipofosforilação da GFAP e a redução do seu imunoconteúdo foram observadas em ratos tratados com metilfenidato. Os neurofilamentos de médio e alto peso molecular também foram hipofosforilados, porém seus imunoconteúdos não foram alterados. O imunoconteúdo da proteína fosfatase 1 e 2A foram aumentados. O conteúdo total de gangliosídeos e fosfolipídeos, assim como os principais gangliosídeos (GM1, GD1a e GD1b) e fosfolipídeos cerebrais foram reduzidos pelo tratamento com metilfenidato. O colesterol total também foi reduzido no hipocampo desses animais. Além disso, resultados mostraram que a administração crônica de metilfenidato causou uma perda de astrócitos e neurônios no hipocampo de ratos jovens. O imunoconteúdo de BDNF e pTrkB, bem como os níveis de NGF foram reduzidos, enquanto que os níveis de TNF-α e IL-6 e os imunoconteúdos de Iba-1 e caspase 3 foram aumentados. A razão pERK/ERK e o imunoconteúdo de PKCaMII foram reduzidos, porém a razão pAkt/Akt e pGSK-3β/GSK-3β não foram alterados. O imunoconteúdo de SNAP-25 foi diminuído e GAP-43 e sinaptofisina não foram alterados. A atividade exploratória e a memória de reconhecimento de objetos foram prejudicadas pelo metilfenidato. Em relação às células, o tratamento com metilfenidato de curta duração diminuiu as razões pAkt/Akt, pmTOR/mTOR e pS6K/S6K, bem como o imunoconteúdo de pFoxO1. Por outro lado, o tratamento em longo prazo aumentou a razão de pAkt/Akt, pmTOR/mTOR e pGSK-3β/GSK-3β. Os níveis de fosforilação de 4E-BP1 foram diminuídos aos 15 e 30 minutos e aumentados em 1 e 6 h pelo metilfenidato. A razão pCREB/CREB foi diminuída. Esses resultados fornecem evidências adicionais de que a exposição crônica precoce ao metilfenidato pode ter efeitos complexos, bem como fornece novas bases para a compreensão das consequências neuroquímicas e comportamentais associadas ao tratamento com esse psicoestimulante. Além disso, fornece uma nova base para a compreensão dos mecanismos associados ao tratamento com metilfenidato, que pode conduzir estudos futuros.Although the use, and misuse, of methylphenidate is increasing in childhood and adolescence, there is little information about the consequences of this psychostimulant chronic use on brain and behavior during development. The aim of the present study was to investigate neurochemical, histochemical, and behavioral effects of chronic methylphenidate treatment to juvenile rats. We also attempted to determine whether the treatment with methylphenidate (1μM) influences Akt-mTOR signaling pathways in rat pheochromocytoma cells (PC12), a well characterized cellular model. Wistar rats received intraperitoneal injections of methylphenidate (2.0 mg/kg) or an equivalent volume of 0.9 % saline solution (controls), once a day, from the 15th to the 45th day of age. Results showed that chronic methylphenidate altered amino acid profile in hippocampus, decreasing the levels of glutamine. Glutamate uptake and Na+,K+-ATPase activity were decreased after treatment in rat hippocampus. No changes were observed in the glutamate transporters (GLAST and GLT-1), immunocontent of catalytic subunits of Na+,K+-ATPase (α1, α2 and α3), and redox status. Methylphenidate provoked a decrease in ATP levels, while citrate synthase, succinate dehydrogenase, respiratory chain complexes activities (II, II-III and IV), as well as mitochondrial mass and mitochondrial membrane potential were not altered. Methylphenidate also provoked hypophosphorylation of GFAP and reduced its immunocontent. Middle and high molecular weight neurofilament subunits (NF-M, NF-H) were hypophosphorylated by methylphenidate on KSP repeat tail domains, while their immunocontents were not altered. Methylphenidate increased protein phosphatase 1 and 2A immunocontents. Methylphenidate decreased the total content of ganglioside and phospholipid, as well as the main brain gangliosides (GM1, GD1a, and GD1b) and the major brain phospholipids in rat hippocampus. Total cholesterol content was also reduced in the hippocampi of juvenile rats by methylphenidate. In addition, methylphenidate caused loss of astrocytes and neurons in the hippocampus of juvenile rats. BDNF and pTrkB immunocontents and NGF levels were decreased, while TNF-α and IL-6 levels, as well as Iba-1 and caspase 3 cleaved immunocontents (microglia marker and active apoptosis marker, respectively) were increased. ERK and PKCaMII signaling pathways, but not Akt and GSK-3β, were decreased. SNAP-25 was decreased after methylphenidate treatment, while GAP-43 and synaptophysin were not altered. Both exploratory activity and object recognition memory were impaired. In relation to PC12 cells, short term methylphenidate treatment decreased the pAkt/Akt, pmTOR/mTOR and pS6K/S6K ratios, as well as pFoxO1 immunocontent. On the other hand, long term treatment increased pAkt/Akt, pmTOR/mTOR and pGSK-3β/GSK-3β ratios. Phosphorylation levels of 4E-BP1 were decreased at 15 and 30 minutes and increased at 1 and 6 h by methylphenidate. pCREB/CREB ratio was decreased. These findings provide additional evidence that early-life exposure to methylphenidate can have complex effects during central nervous system development, as well as provide new basis for understanding of the biochemical and behavioral effects associated with methylphenidate treatment

Um santo entre os anticlericais: Francisco Ferrer nas p?ginas D?a lanterna (1909)

This work consists of the research carried out for the Trabalho de Conclus?o de Curso (TCC), a partial requirement for the graduation in the course. During this text we will develop about the source and the research problem of our TCC, whose purpose is to analyze the newspaper A Lanterna in the year 1909, seeking to perceive the anticlerical manifestations present throughout the publications of the same, with emphasis on the use of news involving Francisco Ferrer and his figure. In a first moment we will contextualize the studied period, the First Republic, and begin a historiographic discussion on the anticlericalism in the working press of the time. Already in the second chapter the analysis itself will be done, using the source to discuss the use of the figure of Ferrer as propaganda of anticlericalism, mainly through the Escola Moderna project.Este trabalho consiste na pesquisa realizada para o Trabalho de Conclus?o de Curso (TCC), requisito parcial para a gradua??o no curso. Durante este texto desenvolvemos sobre a fonte e o problema de pesquisa de nosso TCC, que tem o prop?sito de analisar o jornal A Lanterna no ano de 1909, buscando perceber as manifesta??es anticlericais presentes ao longo das publica??es do mesmo, com ?nfase na utiliza??o de not?cias envolvendo Francisco Ferrer e sua figura. Num primeiro momento contextualizamos o per?odo estudado, a Primeira Rep?blica, e iniciar uma discuss?o historiogr?fica sobre o anticlericalismo na imprensa oper?ria da ?poca. J? durante o segundo cap?tulo foi feita a an?lise em si, utilizando a fonte para discutir o uso da figura de Ferrer como propaganda do anticlericalismo, principalmente atrav?s do projeto da Escola Moderna

Síntese de carboxi-chalconas com ação inibitória de proteínas tirosina fosfatase de Mycobacterium tuberculosis

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas. Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2014.Este trabalho teve como objetivo principal a síntese e caracterização de 22 chalconas derivadas do 4-carboxibenzaldeído, e avaliação da sua atividade biológica frente às enzimas PtpA e PtpB de Mycobacterium tuberculosis. As chalconas foram sintetizadas através do método de condensação de Claisen-Schmidt, utilizando quatro condições reacionais distintas. Todas as chalconas foram caracterizadas através de espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H e 13C, ponto de fusão e espectros de massa (EM). As chalconas obtidas por via ácida (VA) forneceram primeiramente produtos esterificados, que foram hidrolisados para obter as chalconas com carboxila livre, que foram confirmadas pelo ponto de fusão. Entre as 22 chalconas obtidas, 13 são inéditas Q1VA, Q2VA, Q5VA, Q18VA, Q16VB, Q17VB, Q20VB, Q22VB, Q26VB, Q7VBR, Q3MC, Q4MC e Q9MC. As chalconas Q22VB e Q26VB foram as que apresentaram melhor atividade biológica frente às enzimas PtpA e PtpB de Mycobacterium tuberculosis. O composto Q23VB, análogo ao composto (E)-4-(3-(naftalen-2-il)-3-oxoprop-1-en-il) benzóico (QPadrão) anteriormente publicado pelo grupo e que tem alta atividade frente a estas enzimas, não teve atividade significativa.Abstract : This work aimed to the synthesis and characterization of 22 chalcones derived from 4 - carboxybenzaldehyde , and evaluation of their biological activity against PTPA and PTPB Mycobacterium tuberculosis enzymes . The chalcones were synthesized by the method of Claisen -Schmidt condensation using four different reaction conditions . All chalcones were characterized by nuclear magnetic resonance spectra ( NMR) 1H and 13C NMR , melting point and mass spectra ( MS). The chalcones obtained via acid (VA) provided first esterified product , which was hydrolyzed to obtain chalcones with free carboxyl , which was confirmed by melting point. Among the 22 chalcones obtained , 13 are new Q1VA , Q2VA , Q5VA , Q18VA , Q16VB , Q17VB , Q20VB , Q22VB , Q26VB , Q7VBR , Q3MC , Q4MC and Q9MC . The Q22VB and Q26VB chalcones showed the best biological activity against PTPA and PTPB Mycobacterium tuberculosis enzymes . The compound Q23VB , analogous to compound (E)-4-(3-(naftalen-2-il)-3-oxoprop-1-en-il) benzóico (QPadrão) previously published by the group and has high activity against these enzymes had no significant activity

Uma abordagem Branch and Bound para RCPSP em um ambiente de computação colaborativa

Um projeto pode ser representado por uma rede de atividades formando um grafo de precedência, direcionado e acíclico. Quando a quantidade de recursos existentes é limitada, o problema de determinação do menor tempo de realização do projeto é conhecido como RCPSP (Resource Constrained Project Scheduling). A solução ótima para o problema RCPS é reconhecidamente NP-hard. Este artigo mostra um algoritmo distribuído para a solução ótima do problema RCPS usando uma abordagem branch and bound. Este algoritmo foi implementado e avaliado num ambiente de computação colaborativa, do tipo peer to peer, com escalonamento adaptativo distribuído para balanceamento de carga nos nós computacionais. Os resultados sugerem a escalabilidade do algoritmo apenas com a adição de nós computacionais

Uma arquitetura XML para computação voluntária P2P

Diversas arquiteturas propostas para computação colaborativa, ou computação voluntária, apresentam as seguintes características: (i) controle centralizado; (ii) setup complexo para não-especialistas. Este artigo introduz a IeC (Infraestrutura Colaborativa): uma arquitetura para computação colaborativa peer-to-peer — P2P — implementada sobre XML, que é de fácil implantação por usuários não-especialistas e de simples utilização por desenvolvedores de aplicações para ambientes colaborativos. O uso de um mecanismo simples de escalonamento distribuído para o balanceamento de carga nos nós computacionais participantes é avaliado em termos da escalabilidade da arquitetura proposta e da qualidade do balanceamento. Tal foi obtido através de simulações usando-se como benchmark um lote de problemas do tipo RCPS — Resource Constrained Project Scheduling

Desenvolvimento de aplicativos de apoio clínico para médicos de família

Telemedicin

Mancha branca no milho: etiologia e controle

A mancha branca, que tem a bactéria Pantoea ananatis como principal agente etiológico, além de espécies fúngicas associadas, como Phaeosphaeria maydis, é uma doença que vem causando reduções na produtividade do milho, podendo chegar até 60% quando são utilizados híbridos sujeitos a condições favoráveis para a doença. Este trabalho tem como objetivo apresentar informações sobre a mancha branca e suas principais técnicas de manejo. Entre tais técnicas, destacam-se os controles genético, cultural e químico, sendo este último o mais utilizado, com ênfase na aplicação do grupo das estrobilurinas, por apresentar os melhores resultados.The White spot (WS), which has the bacterium Pantoea ananatis as the main pathogen, associated with fungal species, like Phaeosphaeria maydis, is a disease that has been causing reductions in the maize yield. Losses can reach up to 60% when susceptible hybrids are used and conditions for the disease are favorable. This study aims to present some information about WS and main control methods. Among the control methods recommended, genetic, cultural and chemical control stand out, but fungicides are the most used tool, highlighting the strobilurin group because it presents the best results.

Efeito da adubação nitrogenada e do espaçamento entre linhas sobre a silagem de milho

A adubação nitrogenada na cultura do milho aumenta sua produtividade, já que este é o nutriente requerido em maior quantidade. A redução do espaçamento entre linhas também permite uma maior produtividade ao aumentar a população de plantas, permitindo mais aproveitamento da luminosidade e dos nutrientes, além de diminuir a competição entre plantas. Objetivou-se, com este trabalho, conhecer os efeitos do espaçamento de plantas e doses de nitrogênio sobre as seguintes características da silagem de milho: produção de matéria seca, matéria mineral e teor de proteína bruta. O experimento foi conduzido na Cidade de Faxinal dos Guedes, SC. O híbrido utilizado foi o AS1577.  O delineamento experimental foi em blocos ao acaso com três repetições em parcelas subdivididas; nas parcelas os tratamentos foram os espaçamentos entre linhas (45, 70, 90 cm) e nas subparcelas as doses de nitrogênio (0, 60, 120, 240 kg ha-1). Nas condições do estudo, o espaçamento entre linhas de semeadura não influenciou a produção de matéria seca, o percentual de matéria mineral e o teor de proteína bruta da silagem. O aumento da dose de nitrogênio aplicado em cobertura aumentou a produção de matéria seca e o teor de proteína bruta e diminuiu o percentual de matéria mineral da silagem. Não houve interação entre os espaçamentos utilizados e as doses de nitrogênio aplicadas.Palavras-chave: Zea mays. Produtividade. Qualidade da silagem.